國內(nèi)藥訊
一、關于公開征求《抗腫瘤藥首次人體試驗擴展隊列研究技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知
2021-08-03? ??發(fā)布單位：CDE?
本指導原則旨在指出抗腫瘤藥 FIH 擴展隊列研究需考慮進行風險控制，同時為此類研究的設計和實施提供總體建議等。
二、關于公開征求《化學仿制藥參比制劑目錄（第四十七批）》（征求意見稿）意見的通知
2021-08-03? ??發(fā)布單位：CDE
據(jù)通知文件梳理發(fā)現(xiàn)，本次共有15個參比制劑新增，30個仿制藥參比制劑已發(fā)布，29個仿制藥參比制劑未通過審核。
三、國家醫(yī)保局辦公室 民政部辦公廳關于印發(fā)《長期護理失能等級評估標準（試行）》的通知? 醫(yī)保辦發(fā)〔2021〕37號
2021-08-04? ??發(fā)布單位：國家醫(yī)療保障局
標準的實施范圍，術語、等級評估標準等。
四、人力資源社會保障部 國家衛(wèi)生健康委 國家中醫(yī)藥局關于深化衛(wèi)生專業(yè)技術人員職稱制度改革的指導意見? 人社部發(fā)[2021]51號
2021-08-04? ? 發(fā)布單位：人力資源社會保障部 國家衛(wèi)生健康委 國家中醫(yī)藥局
主要內(nèi)容：1、健全評價體系2、完善評價標準 3、創(chuàng)新評價機制4、促進評價與使用相結合 5、鼓勵人才向艱苦邊遠地區(qū)和基層一線流動6、改進職稱管理服務方式
五、國家藥監(jiān)局藥審中心關于發(fā)布《急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗技術指導原則》的通告（2021年第33號）
2021-08-05? ??發(fā)布單位：CDE
指導原則包含適用范圍、概述、總體考慮：受試者、療效指標評價：內(nèi)鏡評價標準，臨床標準、藥理學研究、臨床試驗：探索性臨床試驗一般采用隨機、雙盲、對照設計，探索性臨床試驗應基于前期 PK/PD 評估結果設置多個劑量組，充分評價藥物的量效關系，為后續(xù)給藥方案的選擇提供依據(jù)。
六、國家藥監(jiān)局藥審中心關于發(fā)布《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究指導原則（試行）》的通告
2021-08-06? ??發(fā)布單位：CDE
臨床試驗：若仿制品的性質、所含雜質和賦形劑的性質與參比制劑相似，并且開展了適當?shù)姆桥R床免疫原性探索性研究，也未發(fā)現(xiàn)免疫原性風險，可在人體藥效學研究中觀察免疫原性相關風險，如無進一步風險提示，可不再開展單獨的安全性/免疫原性臨床研究。否則，應在上市前提供患者免疫原性比較研究的數(shù)據(jù)。
國際藥訊
七、歐盟發(fā)布藥品研發(fā)中質量屬性可比性評估的統(tǒng)計方法學文件
2021-08-03? ? 發(fā)布單位：識林
2021年7月27日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布《藥品研發(fā)中關于質量屬性可比性評估的統(tǒng)計方法學的思考性文件》 （以下簡稱“思考性文件”）。同時發(fā)布的還有一份對思考性文件修改意見的采納說明。
思考性文件提供了當前有關統(tǒng)計方面的監(jiān)管考慮，以便在生產(chǎn)前后變更、生物類似藥研發(fā)和仿制藥研發(fā)時對質量屬性進行可比性評估。它從方法論的角度提出了公開問題，解決了與比較目標、抽樣策略、變異來源、可接受范圍和統(tǒng)計分析方法相關的問題，從而根據(jù)質量屬性數(shù)據(jù)得出兩種藥品的相似性。思考性文件的一個主要目標是建立一個框架和一種共同語言，以促進利益相關者之間的討論，并就所提出的問題征求意見。
思考性文件第一節(jié)強調(diào)藥品研發(fā)中質量屬性比較數(shù)據(jù)對于監(jiān)管決策的重要作用，并舉例在不同研發(fā)階段下可比性評估的重點。第二節(jié)列舉了與本思考性文件相關的法律依據(jù)和指南。第三節(jié)對本思考性文件中的術語定義和使用的前提假設進行了說明。第四節(jié)詳細描述如何從推理統(tǒng)計的角度進行質量屬性比較，包括如何將生產(chǎn)工藝理解為數(shù)據(jù)分布，相似條件是什么，使用相似標準來調(diào)查預先確定的相似條件是否適用于單個質量屬性，以及質量水平相似性的總體結論。第五節(jié)從生物制品和小分子藥兩個方面，提供了在監(jiān)管決策中對質量水平的可比性評估高度相關的許多常見情形的思考。第六節(jié)介紹質量屬性數(shù)據(jù)可比性協(xié)議的指導原則。
EMA人用藥品委員會(CHMP) 于2017年3月23日通過了“藥品研發(fā)中關于質量屬性可比性評估的統(tǒng)計方法學的思考性文件”，隨后是為期1年的公眾咨詢階段，該階段于2018年3月31日結束。2018年5月，利益相關者參與舉辦了EMA研討會，以反思和討論思考性文件的內(nèi)容，以及在公眾咨詢期間收到的意見。在研討會之后，EMA決定對思考性文件的第一版已發(fā)布草案進行修改。雖然公眾咨詢期間收到的一些意見中，建議根據(jù)思考性文件內(nèi)容制定 EMA 指南文件，但EMA決定堅持思考性文件的格式，因為與質量屬性比較評估相關的許多基本方法學方面，需要繼續(xù)以開放的方式進行深入思考。EMA與利益相關者和監(jiān)管專家組內(nèi)部的進一步交流表明，為質量屬性比較的不同設定提供明確的指南還為時過早。因此，與制定指南相比，EMA更傾向于對思考性文件進行有針對性的修訂。在修訂的框架內(nèi)，EMA試圖盡可能多地反映公眾咨詢意見。以下內(nèi)容概述了EMA在修訂工作期間是如何考慮這些被認為是最有幫助和最相關的意見的。
在公眾咨詢期間，收到了來自15個團體/組織/個人的意見?；贓MA的模板格式，意見被分為“具體”和“一般”。約有300條一般性意見和1000條具體意見。下面重點討論針對一般性意見的反饋。
收到的最相關的意見之一是批評思考性文件草案沒有回答這個問題：“什么是相似性？”基于這一觀察項，思考性文件起草小組確定需要區(qū)分“相似條件”和“相似標準”。在詳細解釋了在查看某個質量屬性時如何將生產(chǎn)工藝理解為數(shù)據(jù)分布之后，修訂后的思考性文件版本在新的4.2節(jié)引入了“相似條件”的概念。因此，需要指出，當要比較的兩個數(shù)據(jù)分布允許得出“相似性”的結論時，首先確實需要描述它們在質量屬性測量尺度上的假定形狀和位置。思考性文件的草案版本對于盡可能（共同）理解相似條件的重要性不夠明確。在修訂過程中，對兩步法的描述（相似條件的同意/定義需要在選擇合適的相似標準之前）似乎必不可少，以便在思考性文件的問題描述中實現(xiàn)更深刻的思考方式。
在公眾咨詢期間，許多利益相關者表示擔心統(tǒng)計方法可能最終在未來質量屬性數(shù)據(jù)比較中發(fā)揮過于突出的作用，這可能會弱化或忽略藥品研發(fā)和生產(chǎn)的專業(yè)知識。這些擔憂得到了認可。除了全面的問題描述，修訂后的思考性文件現(xiàn)在提供了一個相當開放的框架來處理質量屬性的可比性評估任務。然而，還明確強調(diào)，在監(jiān)管決策的背景下，應針對做出“虛假相似性決定”的風險進行最佳估計。建議這種估計包含對潛在相似性標準的操作特征探索，這些標準可以基于特定質量屬性數(shù)據(jù)比較文本中的樣本數(shù)據(jù)。修訂后的思考性文件仍包含對常見/常應用的相似性標準的概述。然而（現(xiàn)在更清楚地）指出，在某個比較文本中的充分性（操作特征）將始終取決于潛在的（商定的）相似性條件。從這個意義上說，思考性文件并沒有明確地提倡或貶低任何特定的標準，它只是提到了在各種情況下的明顯可能性和局限性。
關于思考性文件的范圍，在公眾咨詢期間收到了一組相當不同的意見。一些人呼吁采取更有針對性的方法（例如，專門關注生物類似藥） , 而另一些人則支持問題描述更一般性的背景。在修訂過程中，EMA再次意識到思考性文件中討論的主要方法學問題在所描述的文本之間非常相似：生物制品的比較、小分子的比較和生產(chǎn)前/后的變更，因此決定維持包含所有這些內(nèi)容。但是 , 已嘗試更好地簡化所提供的信息，同時也避免了重復。
修訂后的思考性文件現(xiàn)在在第6節(jié)中包含更具體的建議 , 以前瞻性地計劃任何可能對監(jiān)管決策產(chǎn)生相關影響的質量屬性數(shù)據(jù)比較。建議準備一份“質量屬性數(shù)據(jù)可比性協(xié)議”。該建議還總結了提出的主要方法論問題，并取代了思考性文件附錄中以前的“檢查清單”。
八、FDA 警告信：從進口禁令上的供應商處采購原料藥
2021-08-05? ??發(fā)布單位：識林
美國 FDA 于 8 月 3 日公布的一封針對 Syntec Pharma 公司的警告信給出了一個明確信號，即，企業(yè)有可能因將處于進口禁令上的工廠所生產(chǎn)的制劑及其原料藥（API）進口到美國而收到警告信。
這封警告信于 7 月 6 日發(fā)給位于紐約州的 Syntec Pharma 公司，基于 2020 年 10 月 7 日至 28 日的檢查，檢查中發(fā)現(xiàn)的問題包括交叉污染風險、設備清潔問題以及缺乏有效的質量部門。最重要的一點，警告信反映了對該公司供應商的不同尋常的嚴厲制裁。
Syntec 在其網(wǎng)站上將自己描述為一家總部位于美國的公司，為位于美洲的多個制藥公司和客戶采購原料藥。網(wǎng)站上還列出了 Syntec 出售給制藥公司、配藥房和外包設施的 API 種類。Syntec 為供應商提供各種注冊和上市服務，并在其網(wǎng)站上公布了相應服務的費用。
針對這一警告信，Syntec 首席執(zhí)行官 Yongsheng Wilson Jiao 表示，他們聘請了一名顧問進行糾正工作，但 Jiao 堅持認為其公司“基本上是一家進口商和貿(mào)易公司。我們?yōu)槟承┊a(chǎn)品重新貼標簽和重新包裝，但 FDA 將我們視為制造商。因此，主要問題來自對我們所做的工作的不同理解?！?/span>
進口禁令上的 API
FDA 在審查 Syntec 的 API 供應商名單時發(fā)現(xiàn)，有三家供應商仍處在進口禁令上。其中兩家 API 供應商被列入進口禁令 66-40（對于不符合藥品 GMP 的企業(yè)出口到美國的藥品，無需物理檢查即可扣留），一家 API 供應商被列入進口禁令 99-32（不經(jīng)檢查扣留來自拒絕 FDA 境外設施檢查的公司產(chǎn)品）。
FDA 在給 Syntec 的警告信中還指出，已經(jīng)向其中兩家 API 供應商發(fā)出警告信，解釋與 CGMP 合規(guī)相關的問題所導致的藥物摻雜。因為 Syntec 從他們那里收到了摻雜的 API，違反了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》。
警告信中列出了具體的處在進口禁令下的產(chǎn)品名稱，例如，Syntec 從進口禁令供應商處獲得呋喃妥因、匹莫苯和雌三醇。有一個值得思考的問題是，雖然在進口禁令的條款中明確指出 FDA "可能會扣留"這些 API，拒絕入境，但警告信中并未解釋這些上了黑名單的 API 究竟是如何通過美國邊境被 Syntec 購買進來的。
細胞毒性、β 內(nèi)酰胺交叉污染風險
警告信強調(diào)了 Syntec 工廠的交叉污染風險，包括未經(jīng)確認的高活性 API。FDA 認為 Syntex 在 12 月 4 日對 FDA 10 月 28 日的 483 檢查報告的回復中提出的解決方案是不可接受的。公司建議為細胞毒性藥物和β 內(nèi)酰胺類藥物建立單獨的貯存架。但 FDA 明確表示，只會接受“完全和全面的”有著高活性化合物污染保障的獨立設施。
FDA 還指出，盡管制藥商根據(jù)其分析報告單要求冷藏貯存拉莫司汀和人絨毛膜促性腺激素，但 Syntec 仍在室溫下貯存。
另外 , Syntec 貯存 API 和化學品的冰箱中還存放有“個人食品”。在貯存室中還存放有除草劑、防凍劑和干墻修復產(chǎn)品。
設備清潔、清潔驗證問題
檢查人員還發(fā)現(xiàn)設備清潔程序存在問題。Syntex 未能記錄在 2020 年 4 月重新包裝細胞毒性洛莫司汀后是否清潔了所使用的設備。另外 Syntex 使用洗衣粉清潔通風櫥、器皿和天平，而不是使用適當?shù)那鍧崉?，并且未能進行清潔驗證研究。
FDA 還認為 Syntec 對于所用工具和設備較小且“使用前目檢”從而得出結論污染風險“非常小”的回復并不充分。
質量部門有效性
警告信還指出 , Syntec 沒有有效的質量部門，并詳細舉例說明了一些質量失誤。例如 , 在未能確定 API 供應商分析的可靠性后，Syntec 放行了超規(guī)格的催產(chǎn)素批次。公司未能確保擁有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來支持其重新包裝 API 的復測或過期日期。